TALZENNA – mechanismus účinku

Normální buňky ▼  |   Nádorové buňky ▼   |    TALZENNA – duální mechanismus účinku ▼

Normální buňky

Enzymy PARP i BRCA1/2 mají svoji roli v reparaci DNA^2,3

Video zpracováno podle referencí 2 a 3. (Pfizer)

Preklinické studie ukázaly, že :

• úlohou PARP enzymů je opravovat jednoduché zlomy (SSB) v řetězci DNA, ke kterým dochází v průběhu replikace DNA nebo při poškození DNA²
• úlohou BRCA1/2 proteinů je opravovat dvojité zlomy (BSB) DNA pomocí reparačních mechanismů označovaných jako homologní rekombinace.³

Nahoru ▲

Nádorové buňky

Video zpracováno podle referencí 3 a 4. (Pfizer)

Preklinické studie ukázaly, že :

• v nádorových buňkách s gBRCA mutací je mechanismus homologní rekombinace, opravující DSB v DNA, narušený ^3,4
• takto postižené buňky jsou z hlediska udržení buněčné proliferace závislé na zbývajících nepoškozených mechanismech reparace DNA, například na PARP enzymech ^3,4
• nadměrná závislost na těchto alternativních mechanismech reparace může vést k akumulaci poškození v DNA, které podporuje tvorbu a přežívání nádorových buněk⁴

Nahoru ▲

Přípravek TALZENNA – Duální mechanismus účinku

Přípravek TALZENNA představuje cílenou léčbu, která vede ke smrti nádorových buněk prostřednictvím dvou komplementárních mechanizmů^5,7*

Inhibice PARP enzymů

Video zpracováno podle referencí 5-7. (Pfizer)

Preklinické studie ukázaly, že :

• inhibice PARP vede k akumulaci jednoduchých zlomů DNA, které se případně mění na dvojité zlomy řetězce při replikaci DNA⁵
• nádorové buňky s gBRCA mutací a poškození mechanismů reparace DNA nejsou schopny opravit akumulující se dvojité zlomy (DSB), což vede k smrti těchto buněk⁵
• studie in vitro ukázaly, že buňky s mutací BRCA1/2 a porušeným mechanismem homologní rekombinace jsou vysoce náchylné k buněčné smrti vyvolané pomocí inhibice PARP ^6,7†

„Uvěznění“ PARP enzymů

Video zpracováno podle referencí 3, 5, 8. (Pfizer)

Preklinické studie ukázaly, že :

• přípravek TALZENNA je schopen se navázat na PARP protein, který se nachází v místě poškození DNA a pevně jej tam uzamknout. Tím zabrání reparaci DNA a zastaví replikaci. Ve výsledku to vede k buněčné apoptóze ^{3,5,8 *}
• přípravek TALZENNA vykazuje velmi vysokou schopnost „uvěznění“ PARP, která koreluje se smrtí nádorových buněk ^5,8†

* Talazoparib může působit i na zdravé buňky.
† Klinický význam „uvěznění“ PARP je v současné době předmětem vyhodnocování.
 

BRCA= onkosupresorický gen jehož zárodečné mutace významně zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu a ovaria; CI= interval spolehlivosti; ESMO= Evropská společnost klinické onkologie; gBRCA= zárodečná mutace genu BRCA; HER2= humánní receptor typu 2 pro epidermální růstové faktory; HER2- = bez exprese HER2 na nádorových buňkách; HR= poměr rizik; LABC= lokálně pokročilý karcinom prsu; mBC= metastazující karcinom prsu; OS= celková doba přežití; PARPi= inhibitory PARP (poly(ADPribóza)-polymerázy; PFS= doba přežití bez progrese; QoL= kvalita života; TNBC= triple negativní karcinom prsu

Reference
1. TALZENNA – Souhrn údajů o přípravku (SPC).
2. Sonnenblick A, de Azambuja E, Azim HA Jr, Piccart M. An update on PARP inhibitors—moving to the adjuvant setting. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(1):27-41.
3. Lee J-m, Ledermann JA, Kohn EC. PARP inhibitors for BRCA1/2 mutation-associated and BRCA-like malignancies. Ann Oncol.2014;25(1):32-40.
4. Lupo B, Trusolino L. Inhibition of poly(ADP-ribosyl)ation in cancer: old and new paradigms revisited. Biochim Biophys Acta.2014;1846(1):201-215.
5. Gavande NS, VanderVere-Carozza PS, Hinshaw HD, et al. DNA repair targeted therapy: the past or future of cancer treatment? Pharmacol Ther. 2016;160:65-83.
6. Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality—a new direction in cancer-drug development. N Engl J Med. 2009;361(2):189-191.
7. van Wietmarschen N, Nussenzweig A. Mechanism for synthetic lethality in BRCA-deficient cancers: no longer lagging behind. Mol Cell. 2018;71(6):877-878.
8. Murai J, Huang S-YN, Renaud A, et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther. 2014;13(2):433-443.

PP-TAL-CZE-0014

Nahoru ▲